Program fenotipe molekuler dan sel dalam sel epitel mulut yang diarahkan oleh paparan arsenik dan tembakau tanpa asap

Abstrak
Paparan kronis terhadap arsenik dapat menyebabkan berbagai masalah kesehatan, termasuk kanker. Kekhawatiran meningkat tentang peningkatan toksisitas arsenik melalui paparan bersamaan terhadap berbagai kebiasaan gaya hidup yang umum. Produk tembakau tanpa asap (SLT) umumnya dikonsumsi di negara-negara Asia Selatan, di mana penggunaannya sering terjadi bersamaan dengan paparan arsenik dari air tanah yang terkontaminasi. Untuk menguraikan respons molekuler dan seluler in vitro terhadap arsenik dan/atau tembakau tanpa asap, kami melakukan analisis multiomik temporal terhadap transkriptom dan pemodelan ulang metilom DNA pada keratinosit oral normal manusia (NOK) yang diabadikan dengan hTERT, serta investigasi genotoksisitas dan mutagenisitas arsenik dan/atau tembakau tanpa asap pada sel NOK dan pada fibroblas embrionik tikus knock-in p53 manusia (Hupki MEF). Hasil RNAseq dari paparan akut sel NOK terhadap arsenik saja dan dalam kombinasi dengan ekstrak tembakau tanpa asap mengungkapkan peningkatan regulasi gen dengan peran dalam perubahan siklus sel, apoptosis, dan respons inflamasi. Hal ini sesuai dengan hipometilasi DNA global yang memengaruhi gen yang terlibat dalam proses yang sama setelah pengobatan kronis. Pada tingkat fenotipik, kami mengamati penurunan viabilitas sel NOK yang bergantung pada dosis, induksi kerusakan DNA, perubahan siklus sel, dan peningkatan apoptosis, dengan efek yang paling menonjol diamati dalam kondisi paparan bersama arsenik dan SLT. Eksperimen pencitraan sel hidup menunjukkan bahwa kerusakan DNA kemungkinan besar disebabkan oleh induksi apoptosis, sebuah pengamatan yang divalidasi oleh kurangnya mutagenesis di seluruh eksom sebagai respons terhadap paparan kronis terhadap arsenik dan/atau tembakau tanpa asap. Singkatnya, studi omik integratif kami memberikan wawasan baru ke dalam respons akut dan kronis terhadap paparan (bersama) arsenik dan tembakau tanpa asap, dengan kedua jenis respons tersebut bertemu pada beberapa mekanisme utama yang terkait dengan proses ciri khas kanker. Katalog program molekuler yang kaya yang dihasilkan dalam sel oral yang diatur oleh paparan (bersama) arsenik dan tembakau tanpa asap dapat memberikan dasar untuk pengembangan biomarker di masa mendatang untuk digunakan dalam studi epidemiologi kanker molekuler pada populasi yang terpapar yang berisiko.